Fenómeno de Lyon

El fenómeno de Lyon o lionización es un fenómeno por el cual en células de un organismo con múltiples cromosomas X aparecen los llamados Corpúsculos de Barr por la inactivación de todos menos uno de ellos. Estos cuerpos que se observan en células sin división de mamíferos corresponden a la cromatina del cromosoma X de hembras (Mary F. Lyon, 2003) condensada en heterocromatina, y dicha inactivación tiene lugar debido a la metilación de su ADN (lo que silencia sus genes). Forma parte de los mecanismos de compensación de dosis génica, evitándose que las hembras expresen el doble de producto génico por disponer de 2 cromosomas X (frente a un X y otro Y en los machos).

El proceso tiene lugar durante la embriogénesis temprana, y si el cromosoma inactivado es diferente en cada célula puede dar lugar a individuos mosaico como los gatos calico, donde se dan patrones de coloración parcheados. No obstante la desactivación parece no ser completa, expresándose en torno a un 15% de los genes, explicándose así enfermedades de dosis génica como el Síndrome de Klinefenter (XXY) que en un principio no deberían aparecer de funcionar siempre este mecanismo. Aparentemente estos genes corresponden a alelos dominantes que suplen mutaciones defectivas en la copia del cromosoma activo. El fenómeno es irreversible salvo en células de la línea germinal, donde se reactiva al poco de comenzar la meiosis, siendo ambos cromosomas completamente activos en oocitos tempranos.

Generalmente se acepta que el cromosoma metilado se escoge aleatoriamente en mamíferos superiores (salvo en organismos como marsupiales donde siempre es el de origen paterno), pero no obstante podrían existir preferencias según el grupo de edad de la hembra. También se conoce que en el tejido placentario siempre se inactiva el procedente del padre.

La mayor parte del proceso es poco conocido, aunque sí se conoce la existencia de un ARN no traducible, Xist, generado por el cromosoma que se inactiva, y que forma un complejo con el propio cromosoma, siendo imprescindible en el proceso inicial de la desactivación pero no en el mantenimiento de la misma.

Este mantenimiento tiene lugar debido a la metilación en el cromosoma inactivado tanto del gen Xist como de promotores de múltiples genes. Así mismo, también interviene la presencia de una histona 2A especial, H2A1, que otorga la condensación característica del corpúsculo de Barr. El corpúsculo también se caracteriza por una escasa acetilación de sus histonas y una infrecuente metilación de la lisina 4 y frecuente de la 9 en H3.

Se conocen centros de inactivación X (XIC) cuya simple presencia es suficiente para el silenciamiento incluso de autosomas, como se ha visto en translocaciones, y que incluye secuencias de unión de proteínas reguladoras y secuencias codificantes de RNAs no traducibles: Xist y Tsix (que se trata de un RNA antisentido de Xist, que lo regula negativamente).

La lionización debe su nombre a Mary Lyon, genetista que descubrió que en las mujeres, que tienen dos copias del cromosoma X, una copia de cada gen se desactiva de manera permanente en un cromosoma o en el otro. Este proceso de desactivar una copia de un gen u otro en el cromosoma X se denomina lionización, y tiene lugar mediante una serie de modificaciones químicas esencialmente irreversibles en una copia del gen. Lo fascinante de esto es que en las llamadas enfermedades ligadas al cromosoma X, si la mujer hereda un gen responsable de una enfermedad ligada al cromosoma X, y tiene una copia que es anormal y una copia que es normal, el gen anormal es casi siempre el que es desactivado. Y al gen normal casi siempre se le permite permanecer activo. En las enfermedades ligada al cromosoma X en los hombres, por supuesto, las enfermedades ligadas al cromosoma X se manifiestan porque sólo tienen un cromosoma X, por lo que los genes mutados se ponen de manifiesto. Pero lo que es más fascinante, la parte que realmente no entendemos, es cómo es que el cuerpo de la mujer sabe si hereda una copia de un gen que es anormal y que podría causar una enfermedad ligada al cromosoma X si la copia normal fuera la que se inactiva. Y eso no ocurre. La copia anormal es la que se apaga, dejando que la copia normal funcione, y evitando que la mujer padezca la enfermedad.

Véase Hipótesis de Lyon e Inactivación del cromosoma X [X-chromosome inactivation].